Бронхиальная астма рекомендации gina

Бронхиальная астма (БА) это хроническое, гетерогенное, воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы (в том числе тучные, эозинофилы и Т-лимфоциты).

Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, приводящей к повторным эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, обычно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с генерализованной бронхиальной обструкцией различной выраженности, обратимой спонтанно или под действием лечения.

Наряду с такими заболеваниями, как артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, бронхиальная астма является самым частым заболеванием (данные ВОЗ). В мире астмой болеет около 300 млн человек. Экономический ущерб от болезни выше, чем от ВИЧ и туберкулеза, вместе взятых, социальный ущерб равен ущербу при диабете, циррозе печени и шизофрении. Ежегодно от астмы умирает 250 тыс. человек.

GINA

Последние годы стали прорывом в лечении и диагностике данного заболевания. И это произошло из-за появления такого документа, как GINA (Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы).

Астма стала одной из первых болезней, по которой был сформирован международный консенсус, суммирующий усилия экспертов из различных стран мира. Первый вариант согласительного документа сформирован в 1993 г. и получил название GINA — Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы.

В 1995 г. GINA стала официальным документом ВОЗ, особенностью которого являются динамичность и постоянное обновление в соответствии с последними научными достижениями. В последующие годы GINA много раз переиздавалась, дополняясь новыми методиками в диагностике и лечении БА.

В 2014 г. появляется новая редакция Глобальной стратегии, и это уже не руководство, как было раньше, а справочник для реальной клинической практики, основанный на доказательной медицине. Данный документ адаптирован для стран с разным уровнем развития и обеспечения. Он включает в себя набор клинических инструментов и стандартизированных результатов лечения и профилактики астмы.

В своей статье мы хотим остановиться на изменениях, появившихся в GINA 2014 и их влиянии на работу врача общей практики.

В новом документе появились следующие изменения:

• новое определение астмы, подчеркивающее ее гетерогенную природу;
• важность верификации диагноза для предотвращения как недостаточной, так и чрезмерной диагностики астмы;
• важность оценки текущего контроля и риска возникновения неблагоприятных исходов;
• комплексный подход к лечению астмы, основанный на индивидуальном подходе к пациенту (индивидуальные характеристики, модифицируемые факторы риска, предпочтения пациентов);
• подчеркнута важность приверженности терапии и правильной техники ингаляции: убедиться в этом, прежде чем увеличивать объем терапии;
• показана тактика самостоятельной коррекции терапии в рамках подготовленного ранее письменного плана.

Кроме этого, появились две ранее несуществующие главы:

• Диагностика и лечение сочетания астмы и ХОБЛ (ACOS);
• Ведение астмы у детей 5 лет и моложе.

Определение астмы

Гетерогенность астмы проявляется различными этиологическими фенотипами: бронхиальной астма курильщика, астмой, ассоциированной с ожирением, частыми обострениями, с малообратимой или фиксированной обструкцией бронхов, неэозинофильным биофенотипом астмы и др.

У пациентов с данными фенотипами с большей вероятностью будет снижен ответ на монотерапию ингаляционными кортикостероидами (ИГКС). Для них лучшей стратегией длительной терапии будет назначение комбинированной терапии (ИГКС + длительно действующие (β2 -агонисты (ДДБА) или, в качестве альтернативы, ИГКС + антилейкотриеновые препараты).

Верификация диагноза

Второе, на чем был сделан акцент в новом документе, это более четкая верификации диагноза, что поможет исключить как гипер-, так и гиподиагностику астмы. Практический врач должен выявить вариабельную респираторную симптоматику, которая поможет ему в диагностике. Это свистящие хрипы, экспираторная одышка, ощущение заложенности в груди и непродуктивный кашель.

Присутствие более чем одного из данных симптомов, вариабельность их во времени и интенсивности, ухудшение ночью или при пробуждении, провокация физическими упражнениями, смехом, контактом с аллергеном, холодным воздухом и появление (или усиление) на фоне вирусных инфекций будет свидетельствовать в пользу БА.

Данная симптоматика должна быть подтверждена функциональными тестами. В оценке обратимости бронхиальной обструкции показатели не изменились (прирост ОФВ1 на 12 % при пробе с бронходилататорами и уменьшение на 12 % при провокации), но изменились показатели вариабельности ПСВ (вместо 20 % они стали составлять > 10 %).

В оценке степени тяжести существенных изменений не произошло. Она ретроспективно оценивается через несколько месяцев регулярного лечения, исходя из терапии, потребовавшейся для контроля симптомов и обострений, и может меняться с течением времени.

Легкая степень тяжести: БА контролируется препаратами 1 или 2 шагов терапии (КДБА по потребности + малоинтенсивный контролирующий препарат — низкие дозы ИГКС, АЛТР или кромон).

Среднетяжелая БА контролируется применением шага 3 терапии (низкие дозы ИГКС/ДДБА).

Тяжелая астма — 4 и 5 шаги терапии, включая высокие дозы ИГКС/ДДБА для предупреждения развития неконтролируемой астмы. И если астма не контролируется, несмотря на эту терапию, надо исключить причины, препятствующие достижению контроля (неадекватная терапия, неправильная техника ингаляции, коморбидные состояния).

В связи с этим в GINA 2014 введены понятия истинной рефрактерной астмы и неконтролируемой астмы вследствие продолжающегося воздействия факторов внешней среды, сопутствующих заболеваний, психологических факторов и т.д.

К основным причинам плохого контроля относятся неправильная техника ингаляции (до 80 % пациентов), низкий комплаенс, ошибка в диагнозе, сопутствующие заболевания (риносинусит, ГЭРБ, ожирение, синдром обструктивного апноэ во сне, депрессия/тревожность), продолжающееся воздействие сенсибилизирующих или раздражающих агентов дома или на работе.

Контроль над астмой

Как и в предыдущих изданиях, в новой версии GINA большое внимание уделено контролю над астмой, но несколько изменились подходы к реализации данной задачи. Контроль астмы, по мнению международных экспертов, должен складываться из двух составляющих: контроля симптомов и минимизации будущих рисков.

Увеличивают риск: один и более обострения в течение последнего года, плохая приверженность терапии, технические проблемы с использованием ингаляторов, снижение функциональных легочных тестов (ОФВ1), курение, эозинофилия в крови.

Впервые в новой редакции Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы раздел лечения астмы учитывает не только эффективность и безопасность препаратов, но и предпочтения пациентов и правильность использования ингаляций.

Эффективность ингаляционной терапии на 10 % определяется самим лекарственным препаратом, а на 90 % — правильной техникой ингаляции. Врач, назначающий лечение, должен объяснить технику ингаляций и проверить правильность её выполнения при последующих визитах.

Долгосрочные цели терапии бронхиальной астмы включают в себя:

• контроль клинических симптомов;
• поддержание нормальной физической активности, включая упражнения;
• поддержание функции внешнего дыхания на уровне, максимально приближенном к нормальному;
• предупреждение обострений;
• предупреждение побочных эффектов от назначения противоастматической терапии;
• предупреждение смертности по причине астмы.

Группы препаратов для лечения БА

К препаратам для облегчения симптомов относятся

• короткодействующие β2-агонисты (КДБА),
• системные глюкокортикостероиды (СГКС) — внутрь и в/в,
• антихолинергические препараты (М-холинолитики),
• метилксантины короткого действия,
• комбинированные короткодействующие бронходилататоры (β2-агонисты + антихолинергические препараты).

Препараты, контролирующие течение БА, состоят из двух групп:

1. базисные средства (ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), системные глюкокортикостероиды (СГКС), антагонисты лейкотриенов, кромоны и неодекромилы, антитела к иммуноглобулину Е)
2. препараты контроля (длительно действующие β2-агонисты (ДДБА), метилксантины длительного действия, и впервые в новых рекомендациях внесен длительно действующий холинолитик в форме респимат).

В новых документах продолжает оставаться пошаговый подход к терапии бронхиальной астмы. Несколько изменился объем терапии при разных ступенях (шагах) лечения.

Первый шаг: впервые на этом этапе лечения, кроме КДБА, появились низкие дозы ИГКС (у пациентов с факторами риска).

Второй шаг: используются низкие дозы ИГКС, КДБА и, как альтернативная терапия, антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР) и низкие дозы теофиллина.

Третий шаг: низкие дозы ИГКС плюс ДДБА, альтернатива — средние или высокие дозы ИГКС или низкие дозы ИГКС плюс АЛТР (или плюс теофиллин).

Четвертый шаг: средние или высокие дозы ИГКС плюс ДДБА, альтернатива — высокие дозы ИГКС плюс АЛТР (или плюс теофиллин).

Пятый шаг: оптимизация дозы ИГКС плюс ДДБА, aнтиEgE, АЛТР, теофиллин, ДДАХ (тиотропиум в форме респимат, низкие дозы системных ГКС). Впервые в терапии появляются немедикаментозные методы лечения (бронхиальная термопластика, высокогорная терапия).

На всех шагах применяются КДБА по потребности, и впервые на 3, 4 и 5 шагах, как альтернатива КДБА, предложены низкие дозы ИГКС плюс формотерол.

Если астма не контролируется (контроль недостаточен) на фоне текущей терапии, необходимо усилить терапию (Step Up), пока контроль не будет достигнут. Как правило, улучшение наступает в течение месяца. Если астма контролируется частично, также нужно рассмотреть возможности усиления терапии.

Если контроль астмы поддерживается (на фоне усиленной контролирующей терапии) в течение как минимум трех месяцев, то интенсивность терапии нужно постепенно снижать (step down).

Комбинации препаратов

Золотым стандартом в лечении БА начиная с 3 шага являются фиксированные комбинации ИГКС + ДДБА. Их использование более эффективно, чем прием каждого препарата из отдельного ингалятора, более удобно для больных, улучшает выполнение пациентами назначений врача (compliance), гарантирует применение не только бронходилататора, но и противовоспалительного препарата — ИГКС.

Существующие на сегодняшний день комбинации:

• флутиказона пропионат + сальметерол (серетид, тевакомб);
• будесонид + формотерол (симбикорт);
• бекламетазон + формотерол (фостер);
• мометазон + формотерол (зинхейл);
• флютиказон фуроат + вилантерол (релвар).

В GINA-2014 несколько изменена тактика при ведении больных с обострением БА Она включает рекомендации для врача:

• β2-агонист короткого действия, 4—10 впрысков через аэрозольный дозированный ингалятор + спейсер, повторять через каждые 20 минут в течение часа;
• преднизолон: у взрослых пациентов 1 мг/кг, максимум 50 мг, у детей 1—2 мг/кг, максимум 40 мг;
• кислород (если доступен): целевое насыщение 93—95 % (у детей: 94—98 %);

и памятку для пациента: быстрое увеличение дозы ингаляционного ГКС максимум до дозы, эквивалентной 2000 мкг беклометазона дипропионата.

Варианты зависят от препарата, обычно используемого для базисной терапии:

• ингаляционный ГКС: увеличить дозу минимум в два раза, возможно увеличение до высокой дозы;
• ингаляционный ГКС/формотерол в качестве поддерживающей терапии: увеличить поддерживающую дозу ингаляционного ГКС/формотерола в четыре раза (до максимальной дозы формотерола 72 мкг в день);
• ингаляционный ГКС/салметерол в качестве поддерживающей терапии: перейти на ступень вверх как минимум до более высокой дозы препарата; возможно добавление отдельного ингалятора с ГКС для достижения высокой дозы ингаляционного ГКС;
• ингаляционный ГКС/формотерол в качестве поддерживающей и симптоматической терапии: продолжить применение поддерживающей дозы препарата; увеличить дозу ингаляционного ГКС/формотерола, используемого по потребности (максимальная доза формотерола составляет 72 мкг в день).

На наш взгляд, данные рекомендации достаточно дискутабельны. Доза формотерола 72 мкг в день, по нашим наблюдениям, приводит к выраженным побочным эффектам (тремор конечностей, сердцебиение, бессонница), а применение сальметерола в период обострения вообще нерационально, так как у препарата нет эффекта короткодействующего β2-агониста.

На период обострения мы предлагаем переводить всех пациентов на небулайзерную терапию комбинированным коротким бронходилататором (беродуал) и ингаляционным КС (будесонид — небулизированный раствор) по необходимости, на короткий курс системной КС-терапии. После стабилизации состояния вновь переходить на комбинированную терапию с учетом приверженности пациента к тем или иным препаратам.

Синдром сочетания астмы и ХОБЛ (ACOS)

Синдром сочетания астмы и ХОБЛ (ACOS) характеризуется персистирующим ограничением воздушного потока с отдельными проявлениями, обычно связанными как с БА, так и с ХОБЛ.

Распространенность синдрома сочетания БА и ХОБЛ варьирует в зависимости от диагностических критериев. На него приходится 15—20 % пациентов с хроническими заболеваниями дыхательных путей.

Прогноз пациентов с признаками и астмы, и ХОБЛ хуже, чем при наличии только одного диагноза. Для данной группы больных характерны частые обострения, худшее качество жизни, быстрое снижение функции лёгких, высокая летальность, высокие экономические затраты на лечение.

Для постановки данного диагноза используется синдромальный подход (выделяют симптомы, присущие каждому из этих заболеваний).

• Возраст — чаще до 20 лет.
• Характер симптомов: варьируются по минутам, часам или дням; ухудшаются ночью или в ранние утренние часы; появляются во время физической нагрузки, эмоций (включая смех), воздействия пыли или аллергенов.
• Функция легких: вариабельные ограничения воздушного потока (спирометрия или пиковая скорость выдоха), функция лёгких между симптомами — нормальная.
• Анамнез заболевания или семейный анамнез: ранее диагностировалась астма, семейный анамнез астмы или других аллергических заболеваний (ринит, экзема).
• Течение заболевания: симптомы не прогрессируют; сезонная вариабельность или вариабельность год от года; возможно спонтанное улучшение или быстрый ответ на бронходилататоры или через несколько недель — на ингаляционные стероиды.
• Рентгенологическое исследование — норма.

• Возраст — после 40 лет.
• Характер симптомов: персистируют, несмотря на лечение; есть хорошие и плохие дни, но дневные симптомы и одышка при физической нагрузке остаются всегда; хронический кашель и продукция мокроты предшествуют одышке; они обычно не связаны с триггерами.
• Функция легких: персистирующие ограничения воздушного потока (ОФВ1/ФЖЕЛ

В конце сентября на Конгрессе Европейского респираторного общества была представлена и позже опубликована обновленная версия рекомендаций по ведению пациентов с бронхиальной астмой Global Initiative on Asthma (GINA).

• Ключевым изменением стал отказ от использования короткодействующих бета-агонистов в качестве монотерапии в качестве скоропомощной терапии. Подчеркивается, что хотя препараты и использовались на протяжении 50 лет для быстрого облегчения симптомов, они не защищают пациентов от серьезных обострений, а регулярное или частое использование короткодействующих бета-агонистов повышает риск обострений заболевания.
• Что же предлагается взамен короткодействующим бета-агонистам? Всем подросткам старше 12 лет и взрослым следует назначать ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС) для снижения риска серьезных обострений и контроля симптомов. Да, теперь ингаляционные ГКС рекомендуют назначать и при астме легкой степени тяжести. При легкой форме астмы в случае необходимости следует назначать низкодозированный формотерол, являющийся длительнодействующим бета-агонистом, или, если этот препарат недоступен, рекомендовать прием низкой дозы ингаляционного ГКС всякий раз, когда используется короткодействующий бета-агонист.

Данные рекомендации базируются на результатах крупных исследований.

• В частности, исследование 2018 года показало, что терапия будесонидом в низкой дозе с формотеролом, по сравнению с монотерапией короткодействующим бета-агонистом тербуталином приводит к снижению частоты тяжелых обострений на 64%.
• В другом рандомизированном исследовании, показано, что будесонид + формотерол, используемые в режиме по требованию не уступает поддерживающей терапии будесонидом у пациентов с легкой формой астмы в отношении частоты тяжелых обострений.
• И вот совсем недавно в Lancet было опубликовано исследование из Новой Зеландии, согласно которому, использование будесонида + формотерола по требованию превосходит поддерживающую терапию низкодозовым будесонидом + ингалятором по требованию.

1. European Respiratory Society (ERS) 2019 International Congress. Presented September 30, 2019
2. N Engl J Med. 2018;378:1865-1876.
3. N Engl J Med. 2018;378:1877-1887.
4. Lancet. 2019;394:919-928.

К зрелости каждый человек неизбежно сталкивается с затруднением дыхания, но некоторым приходится бороться с этой проблемой всю жизнь. Главной целью в лечении бронхиальной астмы является быстрое снятие приступов и профилактика их возникновения. В текущем году произошел прорыв в терапии заболевания.

Что такое бронхиальная астма?

Патология представляет собой хроническое воспаление дыхательных путей с периодическими обострениями процесса. Диагноз бронхиальная астма предполагает наличие спазмов, причиной которых могут послужить разные факторы:

• экология;
• наследственность;
• питание;
• профессиональная деятельность;
• избыточный вес;
• микроорганизмы и другие.

Классификация по степени тяжести бронхиальной астмы

Чтобы оценить выраженность воспалительного процесса используется понятие ступени. Оно учитывает интенсивность признаков, которые провоцирует бронхиальная астма, клинические рекомендации и назначенную дозировку базисного препарата. Если человек не принимает медикаментов, классификация выполняется по симптомокомплексу:

1. Интермиттирующая астма. Редкие приступы (ночные – не чаще 2-х раз в месц), обострения короткие. Объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) выше 80% от нормы. Разброс пиковой скорости выдоха (ПСВ) – до 20%.
2. Персистирующая легкая степень. Признаки не чаще 1 раза в сутки. При рецидивах нарушается сон и физическая активность. Ночные приступы минимум 2 раза в месяц. ОФВ1 – более 80% нормы, разброс ПСВ – до 30%.
3. Персистирующая астма средней тяжести. Частые ежедневные обострения патологии, приступы ночью. Показатель ОФВ1 в пределах 60-80% от нормы, разброс ПСВ превышает 30%.
4. Тяжелая персистирующая ступень. Ночные и дневные приступы могут возникать чаще 2-х раз в сутки. Физическая активность ограничена, сон нарушен. ОФВ1 ниже 60% нормы, разброс ПСВ более 35%.

Степени тяжести бронхиальной астмы для людей, которые уже получают базисное лечение, определяется по ступени и дозировке назначенных кортикостероидных препаратов:

• низкая;
• средняя;
• высокая (тяжелая степень во всех случаях).

Диагностика бронхиальной астмы – клинические рекомендации

Пульмонологи могут выявить заболевание на основании симптоматики, но вне обострения иногда она ограничивается только кашлем. В связи с этой особенностью диагностика бронхиальной астмы рекомендации включает расширенные. Помимо сбора анамнеза и рассмотрения жалоб пациента, врач должен назначить инструментальные и лабораторные исследования. Это помогает выявить патологию еще на ранних стадиях, пока не осложнилась бронхиальная астма, диагностические клинические рекомендации предполагают:

• физикальное обследование (выслушивание дыхания и работы сердца);
• анализ мокроты или секрета из бронхов;
• аллергические тесты и пробы;
• спирография, определение функций внешнего дыхания (ОФВ1, ПСВ);
• компьютерная томография и рентген грудной клетки.

Стандарты лечения бронхиальной астмы

У болезни есть два периода течения – ремиссия и приступ. Общепринятый стандарт лечения при бронхиальной астме предполагает использование 2-х типов медикаментов. В ремиссии применяются препараты базисной терапии:

• ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС);
• кромоны;
• моноклональные антитела;
• антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР).

Регулярное и правильно подобранное лечение помогает снизить риск осложнений болезни и предотвратить возникновение приступов. Если резко обострилась бронхиальная астма, клинические рекомендации включают использование симптоматической терапии:

• коротко- и длительно действующие бета-адреномиметики (КДБА и ДДБА);
• ксантины.

Федеральные клинические рекомендации по бронхиальной астме 2019

Каждые 3 года подход к терапии хронического воспаления дыхательных путей пересматривается на основании результатов международных исследований и конференций. Практикуется ступенчатое лечение бронхиальной астмы, клинические рекомендации составляются для каждой степени заболевания. По мере улучшения состояния пациента и снижения частоты приступов уменьшается и объем назначаемой терапии.

Целью комплексного подхода является установление контроля над патологией, и постепенного снижения дозировок препаратов до наименьшего эффективного показателя. Важную роль в достижении этих целей играет немедикаментозная терапия, благодаря которой облегчается бронхиальная астма у детей, клинические рекомендации включают:

• ограничение воздействия любых аллергенов;
• соблюдение режима дня;
• достаточная физическая активность;
• исключение триггеров (стресс, переутомление и другие);
• постоянный мониторинг состояния;
• регулярное профилактическое обследование у пульмонолога;
• обучение (информация о болезни, последовательность действий во время приступа).

Параллельно важно обеспечить качественное базисное лечение, чтобы не обострялась бронхиальная астма у детей, клинические рекомендации 2019 предусматривают:

• применение ИГКС как препаратов выбора;
• АЛТР в качестве альтернативы ИГКС или дополнения;
• комбинация ДДБА и ИГКС для детей старшего возраста.

Если бронхиальная астма провоцируется аллергическими реакциями, клинические рекомендации дополнительно включают специфическую иммунотерапию. Она заключается в регулярном дозированном введении в организм ребенка небольшого количества раздражителя. Препарат подбирается индивидуально, как и начальная порция. Такая терапия помогает снизить чувствительность иммунитета к аллергенам и служит профилактикой обострения воспаления дыхательных путей.

Подход в решении проблемы в зрелом возрасте мало отличается от детской схемы. Немедикаментозное лечение бронхиальной астмы у взрослых выполняется по аналогичной программе. Врач может дополнительно назначить гипоаллергенную диету, если обострения возникают из-за какого-то продукта питания. В базисной терапии препаратом выбора первой линии тоже является ИГКС.

У взрослых бронхиальная астма клинические рекомендации имеет идентичные, отличия только в дозировке (подбирается индивидуально). На схеме ниже показаны оптимальные условия лечения заболевания по ступенчатой системе, где БДБА – быстродействующий бета-адреномиметик или бета2-агонист. Для купирования выраженных симптомов патологии самым эффективным признан тандем Будесонида и Формотерола.

Принципиальный подход в терапии будущих мам ничем не отличается от базисного лечения обычных пациентов. Бронхиальная астма у беременных клинические рекомендации предусматривает такие же, но с некоторыми нюансами:

1. Если болезнь протекает легко, стандартную схему можно ограничить Монтелукастом, но при средней и тяжелой степени необходимы ИГКС. Целесообразно использовать Будесонид.
2. Когда нужно системное лечение глюкокортикостероидами, беременным нельзя назначать Дексаметазон и Триамцинолон, предпочтителен Преднизолон.
3. Применение КДБА и ДДБА должно выполняться только под врачебным контролем. Эти медикаменты используются в акушерстве для предотвращения преждевременных родов, их бесконтрольный прием может продлить вынашивание и замедлить разрешение беременности.

Внезапное обострение заболевания чревато опасными состояниями и даже летальным исходом. Тяжелый приступ бронхиальной астмы клинические рекомендации на догоспитальном этапе предполагает следующие:

Бронхиальная астма – клинические рекомендации GINA 2019

Недавние клинические исследования повлекли глобальные изменения в современном подходе к терапии. Впервые за 50 лет другим способом будет лечиться бронхиальная астма, клинические рекомендации 2019 от GINA предусматривают отказ от КДБА, которые долго являлись препаратами первой линии. Более эффективным и безопасным методом купирования приступа и облегчения дыхания признано использование ИГКС в комбинации с ДДБА, особенно Будесонида и Формотерола. В качестве базисной терапии GINA рекомендует низкие дозы ИГКС, чтобы достичь полного контроля симптомов.

Новое в лечении бронхиальной астмы

Последние данные о влиянии бета-адреномиметиков короткого и длительного действия показали, что их бесконтрольное использование без глюкокортикостероидов опасно. По этой причине современные методы лечения бронхиальной астмы будут направлены на запрет монотерапии КДБА и ДДБА. В целях безопасности планируется исключить выпуск адреномиметиков отдельно, и наладить производство исключительно комбинированных препаратов, в сочетании с ИГКС.